“Waar in het DNA gaat het mis? In ons onderzoek naar de genetische paden die leiden tot hartziekten is dit de centrale vraag waar wij ons op richten. DNA bestaat uit combinaties van de letters ACGT. Samen coderen die de eiwitten in iedere cel. Met deze lettercode zijn heel veel verschillende variaties mogelijk.

Wij krijgen van het UMC Utrecht veel DNA-variaties, verkregen uit bloedmonsters van cardiologische patiënten. De vraag is dan welke precies de hartziekten veroorzaken. Dit testen wij hier in zebravissen. We brengen bij de vissen dezelfde DNA-variaties aan, zoals die bij de cardiologische patiënten in hun uitgelezen DNA zijn aangetroffen.

Waarom doen we dit bij zebravissen? Ten eerste is 80% van de menselijke ziektegenen aanwezig in het DNA van de zebravis. Ten tweede zijn de embryo’s van zebravissen doorzichtig waardoor we gemakkelijk de ontwikkeling van het hart en al zijn structuren kunnen bestuderen, zonder dat we hoeven te snijden.

Door de hartontwikkeling in het visembryo nauwkeurig te volgen, weten we nu onder andere dat het hart níet groeit door het delen van hartcellen zoals we altijd aannamen - maar door de toevoeging van andere cellen die zich vervolgens conformeren tot hartcellen en zich als zodanig verder delen. Een van de conclusies is dan dat als er te weinig extra cellen worden toegevoegd er iets mis gaat. Zodanig mis dat we later spreken van een aangeboren hartafwijking.

Vooral zijn we geïnteresseerd in de genen die ritmestoornissen veroorzaken. Hiervoor werken we nauw samen met onderzoekers van de DH&L-afdeling medische fysiologie. Zien we dat in het DNA van deze patiëntengroep de ‘T’ van de letters AGCT veranderd is in een andere letter, dan brengen wij deze mutatie ook aan in de zebravis. Vervolgens onderzoeken we of de vis dan dezelfde symptomen vertoont als de patiënt met ritmestoornissen, zoals een vertraagde hartslag of een slecht functionerende sinusknoop.

Weten we precies de ‘zere plek’ in het DNA, dan kan dit in de toekomst leiden tot vroegere diagnose, preventieve behandelingen en nieuwe therapieën. Denk aan het preventief implanteren van een defibrillator. Ook kunnen op basis van inzicht in de genetische achtergrond van ritmestoornissen nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld. Bijvoorbeeld geneesmiddelen die zich richten op herstel, zoals van het foutje in het ion-kanaal dat zorgt voor een afwijkend prikkelgeleidingssysteem in het hart.

DNA-onderzoek is zoeken naar een speld in een hooiberg. Voor 99,9% is het DNA bij alle mensen gelijk. Slechts 0,1% van ons DNA is verschillend. En in deze 0,1% willen wij nu de vinger kunnen leggen op net die ene DNA-variatie of een combinatie van DNA-variaties die de aandoening veroorzaakt. De genetische zebravismodellen zullen hierbij een belangrijke rol gaan spelen. We hebben nog een weg te gaan.”

Publicatie zeevisjesonderzoek

Strate I, Tessadori F, Bakkers J . Glypican4 promotes cardiac specification and differentiation by attenuating canonical Wnt and Bmp signaling. Development. 2015 May 15;142(10):1767-76.)